2020年5月，国际神经病学经典权威杂志Annals of Neurology 在线以论著形式发表了来自于首都医科大学宣武医院癫痫团队就药物难治性癫痫治疗的最新研究成果：Subthalamic nucleus stimulation modulates motor epileptic activity in humans。宣武医院神经内科任连坤、功能神经外科遇涛为本文共同第一作者和共同通讯作者，博士研究生王迪为本文共同第一作者，功能神经外科李勇杰为共同通讯作者。这是继本研究团队于2018年9月在国际神经病学经典权威期刊Brain上首次阐述丘脑前核电刺激治疗药物难治性癫痫机制(第一作者遇涛，共同通讯作者任连坤、王玉平)后的再次突破性研究。本系列体系性研究工作的第一作者和通讯作者均来自于宣武医院。

　　癫痫是神经系统最常见的疾病之一，患病率为0.7-1%。尽管越来越多的抗癫痫药物上市，目前仍有约30%的患者呈现耐药性。长期反复的癫痫发作严重危害了患者的躯体和心理健康，同时也给家庭和社会带来了严重的影响。针对药物难治性癫痫，特别是对最常见的难治性局灶性癫痫，在目前多种手段定位癫痫灶的情况下，癫痫灶切除手术是有力的治疗手段。但仍有一部分药物难治性癫痫患者，存在多灶性、弥散性起源以及癫痫灶位于重要功能区等情况，并不适合切除性手术治疗。因此，针对不适合切除手术的药物难治性癫痫患者，如何发展有效的新治疗方案，是国际癫痫学界面临的挑战。

　　宣武医院癫痫团队在不断追求精准定位癫痫源，提高药物难治性癫痫手术治疗效果的同时，近年来对不能进行手术切除的药物性难治性癫痫进行了系列创新性研究。其中，脑深部电刺激术(Deep brain stimulation, DBS)是一种新兴的治疗手段，由于具有可调节和可逆性的优点，具有广阔的发展和临床应用前景，但是寻找针对不同癫痫类型的特异性调控靶点是目前亟待解决的问题。本研究团队前期通过阐明高频电刺激丘脑前核去同步化癫痫活动的机制，显示对来源于边缘系统和具有快速双侧同步化放电特征的癫痫类型具有较好的治疗效果。但是，仍有相当数量的药物难治性癫痫患者，其癫痫发作起源于大脑运动功能区，传统的切除手术将不可避免地导致一侧肢体的瘫痪，而丘脑前核刺激对于此类患者治疗效果不佳。因此，如何有效在不影响肢体功能情况下控制癫痫发作，是目前国际亟待解决的难点。

　　宣武医院研究团队经过大量的前期研究积累，确立了神经调控通过网络机制发挥作用的理论框架，并进一步积极探索针对起源于运动皮质药物难治性癫痫的治疗方式。尽管既往的研究者尝试刺激丘脑底核治疗癫痫，但鉴于癫痫类型的多样性，寄希望刺激丘脑底核治疗所有癫痫类型并不现实。本研究团队基于我们的理论体系，纯化了既往的观点，鉴于丘脑底核在运动皮质-基底节环路中的重要作用，提出丘脑底核是特异性调节运动皮质癫痫的理论假设，在2018-2019年利用置入难治性癫痫患者颅内的SEEG电极，对7例患者在定位癫痫源的同时，同步记录皮质和丘脑底核电活动，进行了深入研究。

　　1. 本研究揭示了起源于运动皮质的癫痫发作放电向丘脑底核传播的通路(Downstream propagation)。研究发现强直性、局灶肌阵挛等运动性癫痫的发作性放电在运动皮层起源后很快传播至丘脑底核，而非运动性发作时，丘脑底核并不受影响，提示了运动性癫痫发作的运动皮质-丘脑底核的特异性的传播(图1，2)。

图1. Propagation of motor seizures from motor strip to STN

　　同时，通过定量分析，以周期性的局灶性肌阵挛为例，精确测量了这种运动皮层-丘脑底核的放电传播时间约为20ms(图2)。

图2 Propagation of focal myoclonic and non-motor seizures

　　2.本研究进而应用丘脑底核-皮质诱发电位技术，对丘脑底核进行重复单脉冲电刺激，显示在空间解剖结构上仅在运动皮质具有显著的皮质诱发电位，提示了丘脑底核-运动皮质之间特异性的上行传播(Upstream propagation)(图3)。

图3 Cortical evoked responses to single pulse STN stimulation

　　3.以上研究显示的运动癫痫发作放电自上而下的传播和运动皮质对于丘脑刺激的特异性反应，从电生理的角度为经典的运动皮质-基底节环路提供了直接的在体证据。本研究进而评估了丘脑底核电刺激通过网络机制对于皮质癫痫性放电的直接效应，研究发现较低频率的STN电刺激对于运动皮层癫痫性电活动具有特异性激活作用，相反，选择高频率刺激丘脑底核时，显著特异性地抑制了运动皮层的癫痫性电活动，显示高频丘脑底核电刺激能够有效抑制运动皮质癫痫放电，具有显著的统计学意义(图4)。

图4 Cortical responses to STN stimulation at stepwise increment frequencies

　　在此基础上，该研究进一步验证了高频丘脑电刺激丘脑底核对于运动临床下放电以及诱发出的癫痫发作的影响，结果显示高频刺激可以显著抑制临床下节律性活动，甚至可以终止发作(图5)。因此，研究显示，对于源自运动区相关皮层的发作间期和发作期癫痫性活动，高频STN电刺激具有特异性的治疗价值。

图5 High-frequency stimulation of the STN potentially attenuates subclinical and clinical motor seizures

　　4. 最后，基于经典的运动皮质-基底节环路和本研究的发现，研究团队建立了丘脑底核电刺激特异性调控运动皮质癫痫活动的理论模型(图6)。

图6 A model of the STN stimulation for modulating motor epileptic activity

　　丘脑底核电刺激已经成功治疗帕金森病20余年，革命性地改善了帕金森病的预后。宣武医院癫痫团队从临床问题出发，聚焦目前国际癫痫领域的研究难点，在国际上首次提出了丘脑底核是其特异性的调控靶点观点，将丘脑底核电刺激治疗运动障碍疾病的成熟技术转化应用于治疗运动性癫痫，从电生理这一癫痫和电刺激的核心入手，深入阐述了丘脑底核刺激对皮质癫痫电活动具有频率和空间特异性的调控机制，本研究为药物难治性起源于运动皮质的癫痫如何在保护脑功能同时进行有效治疗的国际难题，创新性地提供了机制为依赖的战略性治疗选择，具有重要的临床意义。

　　本研究在进行过程中得到了来自立体定向电极发源地法国马赛医院癫痫中心的F Bartolomei教授的支持，本研究完稿后，美国梅奥诊所、哈佛医学院麻省总医院、克利夫兰诊所和斯坦福大学癫痫中心的国际癫痫权威专家提出了宝贵建议，并对本研究给予了高度评价。基于本研究发现，遇涛教授和任连坤教授已经开始组织研究团队进行评价深部电刺激丘脑底核治疗运动性局灶性癫痫的临床观察，以及更为深入的分子层面机制研究。

主要研究者简介

　　任连坤，首都医科大学宣武医院神经内科主任医师，教授，博士生导师，日本国立癫痫中心研修学者，美国梅奥医院博士后，哈佛医学院麻省总医院访问学者。2019年度入选宣武医院汇智人才工程学者培育计划-领军人才。

　　国际抗癫痫联盟青年神经生物工作组委员

　　中华医学会神经病学分会癫痫与脑电图学组委员

　　中国医师学会神经内科分会癫痫专委会委员

　　中国研究型医院神经科学专委会常务委员

　　中国抗癫痫协会理事

　　中国抗癫痫协会脑电图与神经电生理分会副主任委员

　　北京医学会脑电图及神经电生理学分会候补主任委员

　　北京抗癫痫协会理事

　　北京神经科学学会理事

　　《癫痫与神经电生理杂志》副主编

　　从事神经病学和癫痫专业的临床工作，对于脑电生理有深入研究，致力于癫痫的准确诊断和治疗，擅长药物难治性癫痫的术前评估。代表性研究结果以第一作者或通讯作者发表在Brain, Annals of neurology，Neurology等杂志。在癫痫领域，具有一定的国际影响力。

　　遇涛，首都医科大学宣武医院功能神经外科主任医师，教授，博士生导师，北京功能神经外科研究所副所长，芝加哥大学医学中心访问学者。

　　中国抗癫痫协会理事

　　北京抗癫痫协会常务理事

　　中国抗癫痫协会青年委员会委员

　　中国抗癫痫协会立体定向脑电图与脑定位专业委员会委员，

　　中国抗癫痫协会脑电图与神经电生理专业委员会委员

　　中国抗癫痫协会癫痫中心规范化建设工作委员会委员、秘书

　　中国抗癫痫协会神经调控专业委员会委员

　　北京医学会脑电图及神经电生理学分会委员

　　北京医学会神经外科学分会青年委员会委员

　　《中华神经医学杂志》通讯编委

　　《癫痫与神经电生理杂志》编委

　　从事功能神经外科疾病诊治工作20余年，重点研究难治性癫痫的外科治疗，尤其在癫痫灶的术前定位、脑皮层功能区定位、儿童癫痫外科、神经调控治疗难治性癫痫等方面有较深入的研究，在Brain，Annals of neurology，Epilepsia等专业期刊发表论文50余篇。