2020年8月14日由宣武医院神经内科睡眠团队为大家直播解读了“发作性睡病”，包括早期精准诊断策略以及病例分享。

　　01什么是发作性睡病?

　　发作性睡病(narcolepsy)是由法国医生Gélineau在1880年首次提出。本病的临床表现主要包括白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。发作性睡病的特征性病理改变是下丘脑外侧区分泌素(hypocretin，Hcrt)神经元特异性丧失。根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)的含量。发作性睡病分为两型：(1)发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为猝倒型发作性睡病(narcolepsy with cataplexy)，以脑脊液中Hcrt-1水平显著下降为重要指标;(2)发作性睡病2型，既往称为非猝倒型发作性睡病(narcolepsy without cataplexy)，通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著下降。

　　02如何诊断发作性睡病?

　　发作性睡病的3个主要临床表现为日间发作性过度睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。此外，可伴有肥胖、性早熟、睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征、嗅觉缺陷及心理障碍等。

　　2014年，国际睡眠障碍分类修订版(ICSD-3)对发作性睡病提出了诊断标准：

　　(一)发作性睡病1型的诊断标准

　　需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上。(2)满足以下1项或2项条件：①有猝倒发作(符合定义的基本特征)。经过标准的多次小睡潜伏期试验(Multiple Sleep Latency Test，MSLT)检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象(sleep onset rapid eye movement periods，SOREMPs)。推荐MSLT检查前进行夜间多导睡眠图(nocturnal Polysomnogram, nPSG)检查。nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP。②免疫反应法(immunoreactivity)检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3。

　　(二)发作性睡病2型的诊断标准

　　需同时满足：(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上;(2)标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次SOREMPs，推荐MSLT检查前进行nPSG检查，nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP;(3)无猝倒发作;(4)脑脊液中Hcrt-1浓度没有进行检测，或免疫反应法测量值>110 pg/ml或>正常参考值的1/3;(5)嗜睡症状和(或)MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、OSAS、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释。

　　如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型;如果诊断后，检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3，应重新诊断为发作性睡病1型。

　　03实验室检查

　　(一)神经电生理检查

　　包括睡眠实验室进行标准nPSG监测，并于次日白天行MSLT检查。nPSG对于诊断非猝倒型发作性睡病是必需的。此外，nPSG对于夜间睡眠状况的评估和伴随疾病的诊断(如RBD、OSAS等)仍是必要的。

　　1.PSG监测：

　　发作性睡病nPSG特点主要表现为：入睡潜伏期缩短、出现SOREMP、入睡后觉醒增加、睡眠效率下降、微觉醒(arousal)次数增加、睡眠期周期性肢体运动增加、REM睡眠期眼动指数增高、REM睡眠期肌张力失弛缓以及非快速眼球运动(non-rapid eyes movement, NREM)1期睡眠增加、NREM 3期睡眠减少等。

　　2.MSLT：

　　通常nPSG监测后次日白天进行4～5次小睡检查。SOREMPs不仅见于发作性睡病，也可见于睡眠剥夺、OSAS相关的睡眠障碍等。MSLT阴性并不能完全排除诊断，必要时需要重复MSLT检查。

　　3.觉醒维持试验(maintenance of wakefulness test，MWT)：

　　MWT用于评估受试者在白天极少感觉刺激环境中保持觉醒的能力，此试验不是发作性睡病的诊断性试验。

　　(二)脑脊液Hcrt-1检测

　　脑脊液中的Hcrt-1含量为发作性睡病1型的确诊指标。当患者脑脊液Hcrt-1含量≤110 pg/ml或<正常参考值的1/3时，诊断为发作性睡病1型。本指标的特异度和敏感度约为90%，有10%的猝倒型发作性睡病患者脑脊液Hcrt-1含量并未下降，而约24%的非猝倒型发作性睡病患者脑脊液的Hcrt-1浓度降低。

　　(三)基因亚型(genetic subtypes)

　　大量研究发现发作性睡病与人类白细胞抗原(HLA)DQB1*0602和DR2/DRB1*1501关系密切。尤其是发作性睡病的患者DQB1*0602阳性率高达98%。

　　04量表评估

　　临床评估日间过度睡眠最常用的量表为Epworth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale, ESS)和斯坦福嗜睡量表(Stanford Sleepiness Scale, SSS)。ESS的评分标准为：0～8分为正常;9～12分为轻度异常;13～16分为中度异常;>16分为重度异常。SSS分为7个等级，倦意从低到高为1 ～ 7分，更适合测试受试者当下的主观倦意。

　　05如何治疗发作性睡病?

　　(一)规律性日间小睡

　　日间规律性安排小睡可以持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量。

　　(二)睡眠卫生

　　睡眠卫生措施可有效缓解日间嗜睡、增强药物对日间嗜睡的疗效以及减少伴随疾病。这些措施包括：(1)保持规律的睡眠-觉醒节律;(2)避免睡眠剥夺;(3)戒酒、戒烟;(4)避免不当使用镇静剂;(5)避免过度食用富含咖啡因的食物和饮料;(6)避免过度进食高碳水化合物类食物。

　　(三)社会支持和心理支持

　　日间嗜睡是发作性睡病患者生活质量下降的主要原因，猝倒发作是限制患者发挥正常社会功能的重要因素。由于发作性睡病患者的发病年龄较小，病程贯穿求学和个性发展时期，临床症状对患者学习和生活的影响十分严重。通过社会支持，针对患者的学业、职业、生活等各方面给予更多的理解和帮助，允许患者根据日间小睡时间安排学习与工作任务，有助于患者回归正常的社会生活。

　　帮助患者认识发作性睡病的症状和症状出现后的应对措施，了解不同药物对疾病的疗效、不良反应以及疾病预后，可减少由于过度担忧造成的额外心理负担，有助于增强患者信心，使其积极面对疾病。

　　(四)药物治疗

　　发作性睡病的药物治疗主要包括3方面：精神振奋剂治疗日间嗜睡、抗抑郁剂改善猝倒症状以及镇静催眠药治疗夜间睡眠障碍。

　　1. 精神振奋剂治疗日间嗜睡

　　治疗日间嗜睡首选药物是莫达非尼，次选药物为哌甲酯缓释片，其他药物包括安非他明、马吲哚、司来吉兰、咖啡因等。

　　15%～35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳。难治性嗜睡患者可在莫达非尼200～300 mg/d的基础上加用5～10 mg快速起效的哌甲酯，亦可在莫达非尼使用的基础上加用马吲哚。但联合用药必须在临床严密监测下使用，其安全性尚无临床研究证据。

　　2. 抗猝倒药物

　　目前推荐的抗猝倒药物主要为抗抑郁剂。三环类抗抑郁剂(tricyclic antidepressants，TCAs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)通常不具有很强的促醒效应，而选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective noradrenaline reuptake inhibitors, NaRIs)则具有一定的促醒作用。

　　抗抑郁剂治疗猝倒起效迅速，但停药后可迅速出现猝倒症状反弹。即便是长期服用缓释型抗抑郁剂，也可能在中断治疗的次日发生猝倒症状反弹。抗抑郁剂治疗猝倒时也可能出现药物耐受现象，此时增加剂量或更换药物可能会有所帮助。

　　阿托莫西汀(atomoxetine)可选择性抑制Na的突触前转运，增强Na功能。半衰期较短(4～5 h)。若以上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马吲哚和司来吉兰。

　　抗抑郁剂治疗猝倒发作的过程中，突然减量或停药会导致猝倒发作时间延长、频率增加、严重程度增高，甚至出现猝倒持续状态。

　　3.γ-羟丁酸钠(gamma-hydroxybutyrate，GHB)

　　是一种γ-氨基乙酸(GABA-B)受体激动剂和γ-羟丁酸(GHB)受体激动剂，羟丁酸钠是发作性睡病的一线治疗。大量随机双盲对照研究证实GHB能治疗发作性睡病的所有症状，对于猝倒、日间嗜睡、夜间睡眠障碍等均有确切疗效。GHB对发作性睡病其他症状如睡眠瘫痪、入睡幻觉等也有治疗作用。与中枢神经系统抑制剂包括酒精类物质合用时可能会增加死亡风险。GHB可能会增加睡眠呼吸障碍或肺换气不足的风险，如果有慢性基础疾病，在服用GHB前需进行PSG和血二氧化碳监测。必要时可先行气道正压辅助呼吸，改善通气功能后再给予GHB治疗。