2020年8月7日由宣武医院神经内科感染团队为大家直播解读了两种罕见的朊蛋白病，家族性致死性失眠症(fatal familial insomnia,FFI)和格斯特曼综合征(GSS综合征)，受到了热烈了欢迎，直播后大家都感到意犹未尽，末后，小编趁热打铁，编辑本文为您解读FFI，方便大家温习和随时阅览。

　　FFI是一种罕见的致命的遗传性朊蛋白病,核心的临床表现为睡眠障碍、进行性智能下降、自主神经功能损害等。该病罕见且其临床症状无特异性,故早期识别困难,易误诊及漏诊。但本病致死率高,早期诊断至关重要,本文就FFI 的发病机制、临床特征、辅助检查特点、诊断标准等方面进行阐述，从而提高临床医师对FFI的认识，提出适合中国人群的诊断标准。

　　01、病因和发病机制

　　FFI属于遗传性朊蛋白病,为常染色体显性遗传。人类的朊蛋白(PrP)由PRNP 基因编码,有两种异构体,分别是正常细胞型朊蛋白(PrPc)和致病型PrPSc。FFI 的发病机制是突变基因造成 PrPc转化为 PrPSc,促使抗蛋白酶型朊蛋白在神经系统沉积,选择性的在丘脑和大脑皮层累积,引起神经元细胞的丢失。(此处重点：主要损伤丘脑和大脑皮层，小脑皮层也可受累，而底节、脑干、脊髓常不受累。)

　　02、临床特点

　　特征：急性或亚急性起病、进展迅速、发病年龄19-68岁不等、可有/无家族史、一般无诱因、从发病到死亡病程为半年到3年。症状：特征性首发症状为睡眠障碍，随病程可伴有认知障碍、自主神经功能障碍、运动症状、精神行为异常等。也有少部分病人非特异性起病，表现为精神行为异常及头晕头痛，也有以帕金森综合征为起病形式的报道。PRNP基因 129 位密码子的多态性直接影响 患者的临床表现和病程。129位为纯合型,病程短,睡眠障碍和植物神经失调表现突出,运动障碍轻微;129位杂合型,病程长,构音障碍和共济失调较突出，睡眠障碍与植物神经失调症状轻微。下面就睡眠障碍、认知障碍、自主神经功能障碍、运动障碍四大主征详述：

　　1 睡眠障碍 是本病发现最早,也最突出,且贯穿整个病程始终的特征性表现。

　　丘脑在睡眠生理起着重要的作用,丘脑是FFI最常累及的部位,这与病理表现一致。丘脑大部分核团的严重损害使睡眠-觉醒周期受到影响,丘脑神经回路的破坏是FFI睡眠和自主神经改变的基本致病机制。所以FFI患者常有睡眠中的自动行为,也可伴有复杂的幻觉和内容生动的梦境。睡眠中可以出现四肢的不自主运动和体位的频繁改变,伴有喉鸣和呼吸困难。然而也有些FFI病例可能不存在临床意义上的失眠症。

　　2 认知障碍 几乎所有患者都会出现快速进展性痴呆和精神症状。

　　患者可能存在记忆减退、空间定向障碍和视觉幻觉。他们也可能表现出性格的变化,包括抑郁,焦虑,攻击性,淡漠和脱抑制等。

　　3 自主功能障碍 自主神经障碍也是FFI的早期征象之一。

　　包括发热、血压增高、汗腺分泌亢进出汗、心动过速、不规则呼吸造成的呼吸困难/暂停，男性可以有阳痿。

　　4 运动症状 大多FFI患者伴有锥体束/锥体外系损害，包括发音困难，语言障碍，共济失调，肌阵挛，步态异常等。

　　依据对FFI的研究,对其核心临床体征分为3组,各组症状及其临床出现的频率见表1。

　　03、辅助检查特点

　　辅助检查特点(PET和基因意义大，PSG有帮助，MRI、EEG无特异、14-3-3可阴性)

　　1头颅磁共振成像(MRI) 常规头颅MRI通常显示非特异性特征,包括轻度大脑皮质萎缩和脑室扩大,甚至可以出现全脑的轻度萎缩,没有花边征。FFI患者在丘脑内平均表观扩散系数值(ADC)增加。

　　2 脑电图( EEG) FFI患者脑电图监测一般显示轻至中度异常,表现为非特异性尖、慢波,无癫痫波,无周期性的同步放电。

　　3 腰椎穿刺脑脊液检查 脑脊液常规、生化试验可正常,也可以轻度蛋白质浓度升高。脑脊液中14-3-3蛋白的表达通常阴性。

　　4 多导睡眠监测(PSG) PSG对于FFI的诊断有很大的提示作用,其重要性也被众多的研究者强调。FFI早期的征象显示睡眠纺锤体和K复合体减少或消失;睡眠效率降低，睡眠潜伏期延长，总睡眠时间减少，睡眠觉醒次数增多，觉醒时间延长,部分患者早期睡眠结构改变,PSG特征性的改变为快速眼球运动(REM)期减少或缺失以及非快速眼球运动(NREM)期的阻塞性呼吸暂停、血氧饱和度减低和喉鸣;同时也可以监测到NREM期不自主运动。睡眠结构图分析提示睡眠效率降低,正常的睡眠-觉醒周期性形成障碍。

　　5 放射性核素检查 包括单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、18F氟代脱氧葡萄糖(FDG-18)正电子发射断层成像(PET)。研究认为18F-FDGPET选择性丘脑代谢减退是FFI的早期特征性改变，而皮质代谢改变随临床表现和分期而变化,并且18F-FDGPET显示丘脑葡萄糖代谢减退与神经病理学发现一致,丘脑代谢减低是该疾病的标志性改变,即使在没有典型症状的FFI患者中也可以出现该特征性改变。Tham等研究也认为丘脑和后扣带回代谢减低可以作为FFI诊断的特定的表现。SPECT显像显示丘脑、双侧颞叶和基底节区灌注减少。PET/SPECT在FFI诊断中起着重要的提示作用，因为PET/SPECT诊断往往早于常规头颅MRI。甚至在FFI临床症状出现之前18F-FDG PET就出现丘脑代谢减低，认为PET对FFI的基因携带者的监测和发病后诊断均具有重要价值。

　　6 基因检测PRNP为FFI致病基因,基因序列分析：出现D178N突变;129位氨基酸突变型为M/M型。同时通过基因检测查出家系中携带基因突变的携带者,极少携带者可终生不发病,提示该基因不完全外显。

　　04、诊断及鉴别诊断

　　通过对中国汉族患者的研究,结合国外的研究经验,宣武医院神经内科联合国内外多位专家发表了最新的FFI临床诊断标准的专家共识。根据FFI患者临床特征、家族史以及实验室检查结果,将FFI诊断分为3种可能：可能的FFI,很可能的FFI及确诊的FFI。诊断标准见表2。

　　鉴别诊断：需与其他遗传性朊蛋白病和非朊蛋白病进行鉴别。如：家族性克雅病(FCJD)、格斯特曼综合征(GSS综合征)、自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征等。

　　FCJD：呈常染色体显性遗传方式,以快速进展的痴呆、肌阵挛为典型临床表现,脑电图典型的周期性的三相波,头颅MRI显示花边征可提示诊断。

　　GSS综合征：是另一种与FFI有相似临床表现的朊蛋白病,通常表现为亚急性进行性共济失调和或帕金森病,较晚出现的认知障碍,病程较长,平均为5年。(下一篇文章将全面解读GSS综合征)

　　从基因角度分析：PRNP出现D178N突变为FFI致病突变,家族性CJD由22种点突变或插入突变引起，GSS综合征中还没有发现D178N致病突变者。

　　副肿瘤和自身免疫性脑炎患者有急性/亚急性发作,症状在几天到几周内达到高峰,脑脊液和血清可监测出自身抗体,自身免疫性脑炎可MRI表现为皮层肿胀、点状出血和增强后强化。此外,还需要和神经系统退行性疾病相鉴别。

　　重点提示：临床以睡眠障碍起病,伴有神经精神症状和快速进展的痴呆患者,在排除其他疾病的情况下,无论有无家族史,均应当考虑FFI的可能性。怀疑有FFI可能的患者,不论有无影像学异常发现,均应行PET、PSG和PRNP基因检测,防止造成临床的误诊和漏诊。

　　05、治疗和预后

　　到目前为止仍然没有针对FFI特定具体治疗方法和预防性干预措施,病死率100%。

　　遗传性朊蛋白病家系包括FCJD、FFI、GSS三类疾病，这3类疾病之间存在不同的临床表型和临床病程,未来我们还需要收集大样本的遗传性朊蛋白病患者,进一步探究不同的遗传性朊蛋白病。

　　下文导读：一文直击格斯特曼综合征(GSS综合征)。

　　主要参考文献：

　　[1] 靖冬来,孔雨,崔玥,王玉平,武力勇. 加强家族性致死性失眠症的认识及诊断决策[J]. 临床荟萃,2019,02:101-105.

　　[2] 靖冬来,陆慧,黄朝阳,周爱红,左秀美,高冉,崔玥,孔雨,武力勇. 家族性致死性失眠症诊断标准[J]. 中国药理学与毒理学杂志,2019,06:438-439.

宣武医院神经内科感染团队

　　成立于2013年，目前有骨干6人(其中主任医师3人，含博导1人)。团队长期致力于神经系统感染疾病的医疗实践、学术研究和培训推广。临床上，除常规病毒/细菌/隐球菌/真菌/结核分支杆菌性脑炎的规范化治疗外，还擅长寄生虫/螺旋体/莱姆病/布氏杆菌所致的神经疾病、以及边缘性脑炎、副肿瘤性脑病、朊蛋白病等疾病的诊疗，发现并诊治了鼻疽奴卡菌脑膜炎、GFAP脑炎、神经布氏病、家族性致死性失眠、家族性克雅氏病、GSS综合症等多种罕见疾病;学术研究上，近年来主持国家/省部级课题8项，发表文章100多篇，其中SCI论文40篇，牵头和参与制定了《家族性致死性失眠症诊断专家共识》等多项指南/共识;学术推广上，每年举办国家级培训班，并邀请多位国内外知名感染疾病的专家学者进行交流;工作合作上，团队与加拿大麦吉尔大学、中国疾病预防与控制中心慢病毒室等建立长期互助合作关系。